Congrès CDKL5 2020

2020 est l’année où le monde a découvert l’urgence que ressent la communauté des maladies rares à développer des médicaments et des traitements efficaces.

C’est aussi l’année qui nous a empêchés d’accueillir de grandes conférences, si bien que la 6e édition du Forum CDKL5, qui aurait dû se tenir à Londres, au Royaume-Uni, a plutôt eu lieu du 12 au 14 octobre dans un centre de conférence virtuel. Le Forum est la réunion annuelle organisée par la Loulou Foundation où les scientifiques et les développeurs de médicaments travaillant sur le trouble gène CDKL5(CDD), ainsi que les représentants des associations de patients à travers le monde, se rencontrent pour discuter des dernières avancées. C’est le quatrième Forum auquel j’ai participé, et le troisième depuis que j’ai rejoint la Loulou Foundation.

Chaque année, le Forum CDKL5 nous permet de revenir sur le passé, sur ce qui se passait dans ce domaine il y a quelques années à peine, de passer en revue tous les progrès réalisés au cours de l’année écoulée et d’anticiper ce à quoi ressemblera probablement la prochaine année de recherche sur le CDD et le développement de médicaments. Et si nous devons tirer les leçons de nos prédictions des années passées, nous sous-estimerons probablement l’ampleur des progrès qui ont été réalisés en seulement 12 mois.

Le Dr Orrin Devinsky, président du comité consultatif de la Loulou Foundation, a résumé le Forum 2020 en déclarant que « ce que nous avons vu ces 3 jours est à couper le souffle ». Pour ceux d’entre vous qui n’étaient pas dans la salle, voici mes principales conclusions du Forum CDKL5 et le chemin que nous avons parcouru dans le domaine du CDD.

  1. UNE BIOLOGIE MERVEILLEUSE ET INATTENDUE

Le Forum commence toujours par mettre à jour notre compréhension croissante de ce que fait la protéine CDKL5 et pourquoi les mutations du gène CDKL5 conduisent à un état neurodéveloppemental aussi dramatique.

Je suis biologiste cellulaire et je connais l’impact que génère une absence de protéine. Par exemple, « il s’agit d’un canal ionique, de sorte que lorsqu’il est manquant, les neurones sont hyperexcitables », ou « cette protéine est essentielle pour la dégradation des protéines, de sorte que lorsqu’elle est mutée, il y a une accumulation anormale de protéines toxiques ». Mais la déficience en CDKL5 remet en question tous ces schémas simples. La protéine CDKL5 est une kinase impliquée dans tant de processus cellulaires qu’apprendre ce qui se passe lorsque CDKL5 est absent ne nous apprend pas seulement comment fonctionne ce trouble, mais aussi une nouvelle biologie jusqu’alors inconnue de la science.

C’est ce que dit le Dr Victor Faundez de l’université Emory, qui saisit très bien le message :

« Un mutant a ouvert la porte à une merveilleuse biologie « 

Nous avons pu en constater l’ampleur lors d’une réunion préalable avec les lauréats de la Loulou Foundation ainsi que lors de la première journée du Forum. Des scientifiques du monde entier ont partagé leurs découvertes sur la façon dont le gène CDKL5 module la dynamique des microtubules (comme le squelette à l’intérieur des cellules), et comment c’est si essentiel pour la plasticité neuronale et la formation de nouvelles synapses (connexions neuronales). Et le gène CDKL5 semble également avoir des fonctions importantes au niveau du siège cellulaire où se trouve l’ADN : le noyau. Ils nous ont également expliqué comment le gène CDKL5 régule également les cils cellulaires, comme dans les cellules épithéliales qui entourent les ventricules cérébraux et déplacent le LCR, et les fonctions en dehors du cerveau. Et le gène CDKL5 commence à ressembler à une kinase qui contrôle probablement de nombreuses autres kinases, comme un nœud critique dans un réseau, donc il nous emmène dans de nombreuses directions. À partir de certaines de ces voies, nous commençons à identifier des cibles « actionnables », ce qui suggère des médicaments qui pourraient être utilisés pour enfin améliorer certaines de ces conséquences dû à l’absence de ce gène.

Cela dit, il est clair qu’avec un gène qui contrôle autant de processus, il sera difficile de le « contourner » ou d’obtenir un sauvetage complet avec des traitements qui ciblent des voies individuelles. Nous devrions vraiment essayer de remplacer la protéine ou le gène pour parvenir à un rétablissement complet. La bonne nouvelle, c’est que tous ces traitements sont en cours de développement.

Certaines des conséquences de l’absence de CDKL5 me rappellent ce qui ne va pas dans d’autres troubles neurodéveloppementaux. Par exemple, toutes les discussions sur la dynamique des microtubules me font penser au trouble neurologique associé à KIF1A, et une publication récente montrant que CDKL5 pourrait toucher des protéines pour l’ubiquitination dans le rein me rappelle le syndrome d’Angelman, où une ubiquitine ligase manquante est la cause de ce syndrome. Tous ces éléments sont donc logiques, car des voies individuelles qui, une fois déréglées par l’absence de CDKL5, pourraient conduire à un trouble du développement neurologique, et il se trouve qu’elles sont toutes engagées en même temps dans ce trouble CDKL5.

Tout cela à cause du seul mutant qui a ouvert la porte à une biologie merveilleuse.

2. BOÎTE À OUTILS TRANSLATIONELLE

L’une des raisons pour lesquelles tant de scientifiques sont venus travailler sur ce trouble CDKL5 est la biologie qu’il dévoile. Les outils de recherche sont aussi une des raisons.
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Les scientifiques ne peuvent pas rechercher une protéine ou une maladie s’ils ne disposent pas des outils nécessaires pour produire cette protéine, ou pour voir son activité, ou pour modéliser la maladie dans des cellules ou des animaux. Un des grands objectifs de la Loulou Foundation et de nos organisations partenaires a été de construire «la boîte à outils translationnelle» afin que nous ayons tout ce dont nous avons besoin pour suivre une thérapie, de la compréhension de ce qui se passe dans la cellule à la réalisation des essais cliniques. L’année dernière, lors de séances en petits groupes, nous avons étudié les besoins en outils, et nous avons concentré nos efforts pour les créer. Un an plus tard, ces efforts ont porté leurs fruits.

Je ne parlerai que de trois de ces outils, mais il y en avait d’autres présentés :

Dan Lavery, CSO de la Loulou Foundation et hôte du Forum, a annoncé que Coriell (un référentiel d’outils biomédicaux) va bientôt commencer à proposer des iPSC de patients CDD. C’est le résultat d’années de travail en collaboration avec le Boston Children’s Hospital qui ont conduit à la création de plusieurs gammes d’iPSC avec des contrôles isogéniques. Pour les non-scientifiques: les iPSC sont des cellules souches pluripotentes inductibles, une sorte de cellule souche obtenue en prélevant certaines cellules du sang ou de la peau d’une personne (dans ce cas des patients CDD) et en les « remettant » à l’état de cellules souches . Ils sont très utiles car les scientifiques peuvent alors les faire avancer dans le développement, vers les neurones, et permettre d’avoir des neurones CDD « à la demande ». Et comme ils seront disponibles à partir de ce référentiel, les obtenir sera bientôt aussi facile pour les scientifiques que de passer une commande sur Amazon.

Un autre outil important pour rechercher sur le gène CDKL5 est CDKL5 lui-même. Brian Ranes d’Amicus Therapeutics a proposé de partager la protéine CDKL5 purifiée avec la communauté de recherche, ouvrant la porte à une science passionnante qui était jusqu’à présent très difficile à faire car la production et la purification de CDKL5 sont remarquablement compliquées. Mais Amicus a développé une expertise considérable autour de la production de protéines et a montré une fois de plus son engagement à faire progresser la recherche sur le CDD au-delà du simple travail sur ses propres programmes thérapeutiques.

Un défi majeur dans le développement de thérapies est la reproductibilité, en particulier la reproductibilité des études précliniques (souris) sur les médicaments. Il y a un an, la Loulou Foundation a signé une collaboration conjointe avec le Baylor College of Medicine et le Texas Children’s Hospital pour établir un pipeline de modèles souris CDD et d’analyses comportementales afin de pouvoir évaluer (et confirmer) les thérapies potentielles pour CDD de manière rigoureuse et impartiale. Les travaux sont dirigés par le Dr Rodney Samaco, qui a reçu le prix Lab of the Year 2020 de la Loulou Foundation pour la valeur transformationnelle que cette plate-forme d’analyse comportementale de souris aura pour le développement de thérapies dans le CDD. Cette plateforme a déjà contribué à la validation de principe préclinique de la thérapie génique d’Ultragenyx qui a également été présentée au Forum (plus d’informations ci-dessous).

Construire cette boîte à outils de recherche prend de nombreuses années, de nombreux scientifiques, beaucoup de financement et beaucoup de collaboration. La boîte à outils de traduction CDD est le reflet de la maturité en termes de CDD.

3. LE CDD N’EST PAS UN TROUBLE NEURODÉVELOPPEMENTAL

Cette déclaration provocante est l’une des principales conclusions que je tire du Forum CDKL5 2020.

En entrant dans ce forum, nous savions déjà qu’il n’y a pas de grands changements dans le câblage neuronal dans le CDD ou dans l’anatomie du cerveau, et nous n’avons pas vu de signes indiquant qu’il s’agit d’une maladie neurodégénérative. Il semblerait donc que le gène CDKL5 soit constamment nécessaire pour le processus très dynamique de plasticité et de formation synaptiques. Cela signifie que le retour de l’expression du gène CDKL5 est susceptible de fournir un avantage même dans les cerveaux les plus matures, tandis que dans les maladies qui affectent la migration neuronale ou qui mènent à la mort neuronale, nous n’avons qu’une fenêtre de temps très courte pour remplacer la protéine et constater une amélioration. . Mais nous n’avions encore aucune preuve de cela.

Au cours de ce forum, nous avons appris des études sur la souris que la protéine CDKL5 reste fortement exprimée tout au long de la vie (elle n’est donc pas seulement présente au début du développement). Nous avons également appris que si nous la retirons du cerveau d’une souris adulte qui s’est développé normalement (comme si le CDD pouvait être démarré chez un individu adulte en basculant un interrupteur) cela se traduirait par tous les mêmes problèmes que les souris qui sont nés avec le CDD. Joe Zhou de l’Université de Pennsylvanie nous a montré comment l’élimination de l’expression CDKL5 chez la souris adulte entraînait une hyperactivité, une sociabilité réduite et d’autres comportements du spectre autistique, des problèmes de mémoire et une mauvaise coordination motrice (c’est à quoi ressemble le CDD chez la souris, rappelez-vous qu’il est très difficile et rare de voir des crises chez les souris CDD). Parce que l’élimination de CDKL5 à un stade ultérieur suffit à produire la maladie, la conclusion de Joe était que « CDKL5 est indispensable pour la vie ».

Mais qu’en est-il de l’inverse? Quelle est la conséquence de ramener l’expression de CDKL5 dans un cerveau qui s’est développé sans elle? Joe nous a expliqué comment il prévoyait de faire la souris inversée, une souris où les animaux sont nés sans CDKL5, puis il peut commencer à introduire le gène à différents âges, et nous avons tous hâte de voir ces résultats. En attendant, les premières réponses partielles à ces questions sont venues des programmes de thérapie génique. Sharyl Fyffe-Maricich d’Ultragenyx a montré comment l’administration d’AAV portant une copie de CDKL5 à des souris atteintes de CDD âgées de 3 à 5 semaines (soit l’équivalent d’enfants de 4 à 11 ans) a pu améliorer plusieurs des phénotypes de ces souris, dont la fonction motrice et la cognition. Bien qu’elle ait clairement indiqué qu’ils n’étaient capables de restaurer l’expression de CDKL5 qu’à 35% de ses niveaux habituels (ce qui n’est qu’un sauvetage partiel) ces expériences ont montré qu’au moins chez la souris, même un sauvetage partiel de l’expression de CDKL5 est suffisant pour réduire les symptômes de la maladie , et c’est la première fois que nous pouvons mesurer cela directement.

Ce que cela nous dit, c’est que le CDD n’est pas un trouble strictement neurodéveloppemental, où la protéine CDKL5 est nécessaire au développement cérébral et n’est plus nécessaire par la suite. Au lieu de cela, le CDD est un trouble de neuromaintenance, où l’expression de la protéine CDKL5 est nécessaire tout au long de la vie pour assurer un bon fonctionnement neuronal. Nous ne semblons pas lutter contre une fenêtre neuro-développementale transitoire lorsque CDKL5 est nécessaire et où le mal est déjà fait si nous arrivons trop tard. Et cela est beaucoup plus encourageant pour les traitements, car toutes ces expériences nous disent que le CDD est un bon candidat pour la thérapie génique ou la thérapie de remplacement enzymatique, même chez les patients adultes.

« Le CDD n’est pas un trouble neurodéveloppemental, mais un trouble de neuromaintenance, et c’est beaucoup plus encourageant pour les traitements. »

4. DES THÉRAPIES GÉNÉTIQUES ARRIVENT

Le thème des thérapies géniques était un sujet majeur lors de la deuxième journée du Forum 2020. Jim Wilson, un vétéran du domaine de la thérapie génique, nous a expliqué comment les thérapies géniques doivent progresser à peu près à travers 3 étapes avant de pouvoir être utilisées pour traiter de grands groupes de patients dans des essais cliniques. Je leur donnerai un nom basé sur mes propres mots:

  • Stade 1 – Prouvez que vous pouvez traiter une souris: les premières études de traitement sont souvent réalisées chez des souris porteuses du même déficit génétique que les patients, pour tester la capacité à corriger le trouble chez ces animaux avec la thérapie expérimentale. En thérapie génique, les scientifiques utilisent un virus qu’ils ont vidé de l’ADN du virus et remplacé par le gène thérapeutique dont le patient a besoin, de sorte que lorsque le virus infecte le patient, il apporte le gène aux cellules. Le plus grand défi de cette étape est donc de produire ce «virus thérapeutique transgénique» qui implique plusieurs morceaux, et de traiter les souris CDD avec.
  • Stade 2 – Prouvez que vous pouvez traiter des cerveaux plus volumineux: ce sont les études de toxicologie qui sont effectuées sur de grands animaux, souvent des primates non humains, à la recherche de sécurité et de capacité à amener le virus sur de grandes parties du cerveau. C’est souvent le plus grand défi, la «biodistribution» du virus, en particulier pour les maladies qui nécessitent de traiter de grandes zones du cerveau (ou d’autres organes) par opposition aux maladies très localisées.
  • Stade 3 – Premières études humaines: c’est à ce moment que la thérapie arrive en clinique pour la première fois, et les premières études se concentrent sur la sécurité et la toxicologie avant de risquer d’exposer trop de patients à la nouvelle thérapie génique expérimentale.

Jim a examiné comment le défi pour de nombreuses thérapies géniques est l’étape 2 et comment passer de très petites souris à de grands animaux. Par exemple, déterminer la voie d’administration. Dans le cas du CDD, pourrions-nous utiliser l’administration intraveineuse ou devrions-nous administrer le virus directement dans le cerveau? Plus tôt dans le programme, nous avions appris d’Amicus qu’ils travaillaient sur un projet visant à augmenter le nombre de neurones pouvant bénéficier de la thérapie génique en utilisant un virus pour délivrer non pas le gène CDKL5 mais un gène codant pour sécréter la protéine CDKL5, de sorte que les neurones qui reçoivent le virus et peuvent exprimer CDKL5 agiront également comme des usines locales pour sécréter CDKL5 qui peut ensuite pénétrer dans les cellules voisines, une approche qu’ils ont appelée «correction croisée».

Et puis nous sommes arrivés à l’un des moments les plus excitants du Forum, lorsque nous avons pu voir deux modèles de souris de deux sociétés développant des thérapies géniques pour le CDD.

Le premier était du groupe de Jim Wilson, qui dirige un programme de thérapie génique pour le CDD pour une société appelée Elaaj Bio. Ralf Smichd a présenté une très large collection d’expériences optimisant la thérapie génique pour le CDD. Il nous a montré tout le travail nécessaire pour créer le «virus thérapeutique transgénique», en commençant par rechercher laquelle des différentes isoformes de CDKL5 est nécessaire (il y en a 4!) , jusqu’à vérifier ce qui se passe si vous surexprimez CDKL5 dans le cerveau (pour savoir si nous sommes confrontés au risque de surexpression) pour confirmer l’activité chez les hommes et les femmes. Et pour exécuter ce modèle, ce groupe a choisi le meilleur scénario, qui consiste à traiter les souris CDD à la naissance. Cela garantit la meilleure couverture cérébrale contre le virus et le traitement le plus tôt possible. Le meilleur scénario chez les souris CDD était incroyable. Ralf a montré un sauvetage complet de l’expression ET de l’activité de la protéine CDKL5, car nous pouvons surveiller l’activité kinase en regardant une phospho-cible rapporteur appelée EB2. Il nous a montré une belle expression cérébrale de CDKL5, et le sauvetage de tous les symptômes chez ces souris lorsqu’ils ont été examinés des mois après l’administration du virus dans leur LCR. Il a même montré une amélioration préliminaire de l’EEG, et avait reproduit ces données dans un laboratoire séparé avec deux souches de souris CDD supplémentaires. Vous pouvez difficilement obtenir une science plus solide qu’ici.

Cette thérapie génique est maintenant optimisée pour l’étape 2 que Jim nous a déjà expliquée, à savoir la peaufiner jusqu’à ce qu’elle ait une bonne biodistribution dans le (grand) cerveau des primates non humains afin qu’ils puissent confirmer la toxicité et la sécurité et le meilleur dosage dans ces gros animaux avant de penser aux essais.

Et comme je l’ai déjà exprimé, Ultragenyx a également présenté un modèle de souris avec sa propre thérapie génique, ce qui leur a valu le prix du forum CDKL5 2020 pour la «Société qui fait la différence». Et j’ai trouvé très intéressant qu’Ultragenix ait choisi une approche différente pour concevoir son modèle de souris. Au lieu d’opter pour le meilleur des cas, comme dans la thérapie précédente, Ultragenyx a choisi d’opter pour le scénario réel, qui consistait à traiter les souris plus âgées avec une récupération partielle de l’expression génique. Et Sharyl nous a montré comment un sauvetage partiel avec le virus administré directement dans le LCR de souris CDD à l’âge équivalent d’un humain d’environ 4 à 11 ans, a abouti à une efficacité partielle. Les résultats ont donc été extrêmement encourageants car nous n’obtiendrons probablement qu’un sauvetage partiel en clinique et nous traiterons des patients qui ne sont plus des nouveau-nés. La question «est-ce suffisant» est donc très pertinente et la réponse (du moins chez la souris) est «oui».

Ainsi, en 2020, nous avons la preuve de deux sociétés que nous pouvons corriger le CDD chez les souris, avec des améliorations même chez les souris plus âgées et la discussion a maintenant porté sur la manière de l’intensifier pour travailler dans des cerveaux plus grands. Nous avons franchi l’étape 1.

Ces programmes ouvrent la voie à des thérapies de suivi basées sur l’édition génique, la technologie qui a remporté le prix Nobel de chimie en 2020. Lors du Forum, nous avons examiné plusieurs de ces programmes, y compris une approche CRISPR modifié pour essayer de «déverrouiller» le CDKL5 inactif dans le deuxième chromosome X de chaque cellule, ainsi que «l’édition principale» qui est un domaine lancé par David Liu, qui nous a expliqué que le CDD est l’une des premières maladies qu’ils essaient de corriger avec l’édition principale. Il y a tellement de programmes thérapeutiques en développement pour le CDD qu’il serait difficile de tous les énumérer dans ce type de mise à jour. Ce qu’il est important de savoir, c’est que pratiquement toutes les technologies thérapeutiques que nous connaissons ont déjà un programme actif (ou plus) pour l’appliquer au CDD, donc la question n’est plus de savoir si nous obtiendrons un jour un traitement curatif, mais plutôt «lequel» et «quand».

5. 2020 L’ANNÉE DU SUCCES DES ESSAIS CLINIQUES

La troisième journée du Forum CDKL5 2020 a été accompagnée de nombreuses bonnes nouvelles. Le Dr Orrin Devinsky a présenté les données sur l’Epidiolex dans le CDD dans le cadre d’un programme d’accès élargi qui a montré son efficacité, puis a annoncé pour la première fois les résultats de deux petites études de phase 2 initiées par des investigateurs (il s’agit d’essais cliniques «dans un hôpital») qui il a dirigé:

  1. Ataluren n’a pas eu d’efficacité dans le CDD. Orrin nous a montré les données d’une étude portant sur 18 patients, certains d’entre eux atteints de CDD certains d’entre eux avec le syndrome de Dravet, dans laquelle certains patients ont commencé par ataluren puis ont continué avec un placebo et d’autres l’ont fait dans l’autre sens (un crossover contrôlé par étude placebo). Ataluren est une molécule qui aide la cellule à sauter les codons d’arrêt prématurés causés par des mutations non-sens (tous ces patients avaient des mutations non-sens). Ataluren n’a pas montré d’effet sur la réduction de la fréquence des crises ou l’amélioration de la fonction cognitive, motrice ou comportementale ou de la qualité de vie chez les sujets présentant un déficit en CDKL5 ou en syndrome de Dravet présentant des mutations non-sens. Cet essai randomisé contrôlé par placebo était limité par une petite taille d’échantillon et une phase de traitement de 12 semaines, ce qui peut être trop court pour identifier un effet modificateur de la maladie.
  2. Mais la fenfluramine est efficace dans le CDD! La fenfluramine est un médicament antiépileptique qui agit à travers le système sérotoninergique et qui a été approuvé aux États-Unis et en Europe pour le traitement du syndrome de Dravet, une autre affection neurologique complexe. Orrin mène une étude de 10 patients avec la fenfluramine dans le CDD à NYU, et a pu présenter les résultats des 6 premiers patients. Et les résultats sont très bons, avec une réduction de 90% des crises tonico-cloniques généralisées qui sont le type de crise le plus fort, et également une efficacité dans d’autres types de crises. Il a toujours 4 créneaux ouverts pour des patients atteints de CDD âgés de 2 à 18 ans, et a encouragé la société développant la fenfluramine à envisager le CDD pour un essai de phase 3.

Et l’étude de phase 2 avec la fenfluramine n’était que le premier des TROIS essais cliniques positifs dans le CDD qui ont été présentés cet après-midi. Le Dr Julia Tsai d’Ovid Therapeutics a présenté des données positives avec le Soticlestat dans le CDD, où une grande majorité des parents ont signalé des améliorations positives dans différents symptômes de la maladie et où l’amélioration des crises (le critère principal) a continué d’augmenter avec le temps. Le Soticlestat agit grâce à un mécanisme d’action complètement nouveau qui comprend une modulation indirecte du glutamate et d’autres avantages thérapeutiques potentiels, de sorte que ces différentes thérapies sont de bons candidats pour être utilisées ensemble, à l’avenir, si elles sont approuvées. Ovid a également mené d’autres études de phase 2 avec ce médicament dans d’autres syndromes génétiques avec épilepsie, et n’a pas encore annoncé combien d’entre eux passeraient aux essais de phase 3, ni quand.

Et en ce qui concerne les essais de phase 3, la présentation suivante a été d’Alex Aimetti de Marinus qui nous a présenté les résultats positifs de l’essai de phase 3 avec le ganaxolone, le tout premier essai pivot jamais réalisé dans le CDD, et qui a récemment annoncé qu’il avait atteint son objectif principal. L’équipe de Marinus a expliqué que jusqu’à récemment, les régulateurs n’étaient même pas sûrs que le CDD soit un trouble distinct, et on pensait qu’il y avait si peu de patients dans le monde qu’un essai de phase 3 ne pouvait avoir que 50 patients, mais quelques années plus tard, ils ont la désignation de médicament orphelin par l’EMA et la FDA, la désignation pédiatrique rare par la FDA et un essai de phase 3 positif de 100 patients dans CDD. Le ganaxolone a conduit à une réduction significative de la fréquence des crises motrices majeures et a été bien toléré, de sorte que la société demandera une autorisation de mise sur le marché et prévoit de lancer un programme d’accès élargi d’abord aux États-Unis, qui pourrait potentiellement accéder à d’autres territoires plus tard. Marinus a reçu le prix du forum CDKL5 2020 pour l’entreprise qui fait la différence dans l’espace clinique, et la société a joué un rôle unique en aidant à réduire le risque de développement clinique dans le CDD et en apportant de la visibilité au trouble.
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Je tiens à souligner à nouveau ce que nous venons de voir au Forum: trois essais cliniques positifs dans le CDD. Un essai pivot, le tout premier, qui a été positif et conduira, espérons-le, au premier médicament approuvé pour le traitement du CDD, et deux études de phase 2 dont chacune semble assez bonne pour mener à une nouvelle étude de phase 3 pour le CDD. Je ne crois pas qu’il y ait beaucoup de maladies rares qui obtiennent ce type de progression dans laps de temps aussi court, un an.

6. PRÉPARATION AUX ÉTUDES D’OBSERVATION

Au cours des dernières années, nous avons beaucoup parlé de préparer le terrain pour des études plus complexes, et j’entends par là des études qui examineront les symptômes au-delà des crises. Ceci est particulièrement critique pour les thérapies géniques. Une petite molécule peut s’en tirer en mesurant les crises et en obtenant une approbation pour «le traitement des crises dans le CDD» même si elle a une efficacité au-delà de ce symptôme, mais lorsque les traitements sont plus invasifs, ils doivent démontrer qu’ils ont un bénéfice plus large.

En prévision de cela, nous avons lancé une série de programmes, notamment l’obtention d’un nouveau code de diagnostic ICD-10-CM pour le CDD et la co-organisation d’une réunion PFDD avec la FDA et l’IFCR, pour aider à identifier les principaux symptômes qui affectent les patients atteints de CDD. L’étape suivante consiste à traduire ces symptômes en «mesures des résultats cliniques» qui sont des échelles cliniques qui évaluent soit un symptôme principal soit un ensemble de symptômes, et qui sont utilisées dans les essais pour quantifier l’efficacité des traitements.

L’IFCR a récemment annoncé l’octroi d’une subvention NIH U01 à un réseau de centres d’excellence CDKL5 pour la caractérisation au cours des 5 prochaines années d’une collection de mesures des résultats cliniques qu’ils développent spécifiquement pour le CDD en menant des études observationnelles via leur réseau.

Et la Loulou Foundation a annoncé lors du Forum CDKL5 le lancement immédiat d’une grande étude observationnelle internationale, aux États-Unis et en Europe, en collaboration avec plusieurs sociétés bio-pharma, pour déterminer la faisabilité d’utiliser dans les essais CDD un ensemble de mesures de résultats cliniques qui ont déjà été utilisés avec succès dans des essais cliniques avancés pour des troubles associés. Les partenaires de l’industrie espèrent pouvoir appliquer les enseignements de cette étude à leurs essais cliniques dans un avenir proche.

Cela signifie que la communauté CDD, cliniciens et patients, commencera bientôt à en savoir davantage sur le concept des études observationnelles et le rôle central qu’elles jouent pour préparer le terrain à des études plus complexes.

7. PLUS GRAND ET MONDIAL

Avant de conclure, je voudrais souligner quelques observations supplémentaires au-delà de ces présentations scientifiques.

La première est à quel point l’idée de la rareté des CDD a changé. Il n’y a pas si longtemps, nous n’avions que quelques centaines de patients dans le monde, et maintenant nous savons que c’est l’une des causes génétiques les plus courantes de l’épilepsie. Dans leur dernière présentation, Marinus estime maintenant environ 12 500 enfants aux États-Unis et dans l’UE, et les chiffres réels pourraient être plus élevés avec une incidence estimée à 1 sur 42 000 naissances.

Ce changement dans la façon dont nous voyons le CDD est devenu particulièrement clair lorsque, lors du Forum, l’orateur d’Ultragenyx, une société qui a commencé à traiter des maladies ultra-rares, a parlé de «servir cette large population de patients» en référence au CDD. Et l’Alliance internationale CDKL5 comprend déjà 20 membres, ce qui montre également la croissance de la communauté des patients et leur volonté de travailler plus étroitement ensemble.

Et le deuxième, ce sont les merveilleux conférenciers principaux que nous avons entendus au Forum. Le premier jour, Antonino Caridi, le grand-père d’Ariadna et l’un des piliers de la communauté des patients CDD, nous a raconté comment la vie prend un tournant et vous met en guerre contre un monstre, et comment il a trouvé dans l’Alliance CDKL5 une véritable alliance, au-delà des mots. Il a expliqué comment nous jouons tous un rôle dans l’histoire du CDD, y compris les familles, et a encouragé tous les «acteurs» à tirer le meilleur parti des rôles qu’ils jouent.

Le deuxième jour, Yann Le Cam, fondateur d’EURORDIS, nous a raconté son parcours en tant que père d’un enfant désormais adulte atteint d’une maladie rare, et la nécessité de penser global et d’être stratégique. Dans ses mots: « pensez à l’écosystème, et pas seulement à votre organisation ». Antonino et Yann ont tous deux fait écho à la nécessité de respecter le défi à venir, tout en créant la concentration et la détermination nécessaires pour apporter un changement qui nécessite de penser et d’agir globalement.

Et le troisième jour, Jeremy Levin, PDG d’Ovid Therapeutics et président du conseil d’administration de la Biotechnology Innovation Organization (BIO), nous a présenté son point de vue unique, depuis sa position pharmaceutique mondiale, sur ce qui se passe dans la recherche biomédicale en 2020 et comment ça se passe du côté CDD. Il a reconnu l’étrangeté et les difficultés de 2020 pour tout le monde en raison du COVID-19, ainsi que l’énorme défi et la perturbation qu’il a apporté à l’industrie pharmaceutique. Bien que nous ayons assisté à un ralentissement immédiat des essais cliniques, il envisage que bon nombre des changements dans la conception des essais et les politiques réglementaires qui ont été mis en place pour accélérer le développement de la thérapie et des vaccins COVID-19 accéléreront également les thérapies contre les maladies rares à partir de maintenant, sur, y compris l’adoption de la télémédecine. Ces grands changements ne disparaissent pas, a-t-il dit, ils sont là pour l’avenir. Jeremy a également félicité la communauté CDD pour avoir aidé Marinus et Ovid à livrer les résultats des essais à un stade avancé au milieu de la pandémie.

Pour terminer, j’aime terminer les Forum en rappelant les objectifs que la Loulou Foundation s’est fixée lors de son lancement, à savoir obtenir des traitements (pour atteindre les essais) d’ici 2020 et des cures d’ici 2025. Maintenant, nous savons que d’ici 2020, nous avons eu non pas un essai, mais plusieurs essais menant à trois essais cliniques positifs, dont un essai pivot de 100 patients. Et sur la base de ce que nous voyons dans l’espace préclinique, je pense que d’ici 2025, nous aurons plusieurs remèdes (thérapies géniques et similaires) dans des essais cliniques avancés. Comme le disait Orrin à propos des progrès de l’année dernière, «ce que nous avons vu ces 3 jours est époustouflant». Nous avons juste besoin de cinq années supplémentaires comme celle-ci.

Ana Mingorance, PhD

Avertissement: Ce sont mes propres impressions des présentations qui m’ont le plus intéressé en tant que scientifique et défenseur des patients, et non un texte officiel sur le Forum par la Loulou Foundation. J’écris ces textes avec les parents d’enfants CDD en tête, alors excusez aussi mon manque de précision technique dans certaines parties 😉

Source : http://www.draccon.com/dracaena-report/cdkl5forum2020

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