Congrès CDKL5 Boston 2019

Traduction du post de Ana Mingorance, PhD, Loulou Foundation
http://www.draccon.com/dracaena-report/cdkl5forum2019


La 5ème édition du Forum CDKL5 a eu lieu à Boston les 4 et 5 novembre. Il s’agit d’une réunion annuelle « sur invitation seulement » organisée par la Loulou Foundation au cours de laquelle des scientifiques et des laboratoires pharmaceutiques travaillant sur le Trouble CDKL5, ainsi que des associations de parents, se rencontrant pour discuter des dernières avancées. C’était le troisième forum auquel j’ai assisté et le deuxième depuis ma participation à la Loulou Foundation.

En raison de son 5e anniversaire, le directeur du forum CDKL5 (et mon cher ami), Dan Lavery, a présenté une mise à jour indiquant à quel point le champ du CDD (CDKL5 Deficiency Disorder) a changé depuis la première édition du forum. Et cela a tellement changé qu’il semble que nous examinions deux maladies différentes !

  1. DE LA MALADIE ULTRA-RARE À L’UNE DES CAUSES GÉNÉTIQUES LES PLUS COURANTES DE L’ÉPILÉPSIE

Lorsque le premier forum a eu lieu en 2015, on pensait que le CDD affectait environ 200 enfants dans le monde. Il deviendra rapidement évident qu’il y avait beaucoup plus de cas, mais avoir un nombre spécifique restait un défi.

Cette année, nous avons obtenu la première estimation de l’incidence du CDD bien documentée, des mutations de CDKL5 étant retrouvées dans 1 naissance sur 42 400. L’étude a permis de suivre tous les enfants nés en Écosse au cours des trois dernières années (plus de 150 000 naissances) et a réalisé des tests génétiques chez tous les enfants atteints d’épilepsie au cours des trois premières années de vie. Cette méthodologie rend l’étude très solide et indique que le trouble CDKL5 serait l’une des causes génétiques d’épilepsie les plus courantes chez les enfants. Nous savons maintenant que les chiffres réels ne sont pas 200 cas, mais bien plus de 20 000 cas. Pas si rare que ça finalement !

Le nombre réel de patients diagnostiqués n’est toujours pas clair. C’est à cause de deux raisons. Premièrement, les tests génétiques n’étant effectués que de manière réglementaire ces dernières années, la plupart des patients adultes ne sont pas diagnostiqués, même s’ils existent déjà. Et deuxièmement, parce que nous n’avons pas un bon moyen de suivre le nombre de patients diagnostiqués.

Pour remédier à cela, la Loulou Foundation et l’IFCR ont demandé cette année au CDD de se doter d’un code ICD-10 unique, qui permettra aux cliniciens d’utiliser ce code de diagnostic avec leurs patients et de soutenir les études épidémiologiques nécessaires. En attendant, une chose est claire: nous recherchons des dizaines de milliers de patients, pas des centaines. 

  1. DE LA KINASE ORPHELINE AU RÉGULATEUR

S’il existe un domaine dans lequel le champ a considérablement évolué depuis 2015, c’est la compréhension de ce que CDKL5 fait dans le cerveau. Il était clair que c’était une kinase, ces protéines qui activent et désactivent d’autres protéines comme si elles disposaient d’un interrupteur de lumière, mais les protéines spécifiques activées ou désactivées par CDKL5 et leur rôle dans les neurones étaient inconnues.

À présent, les scientifiques ont identifié de nombreuses protéines cibles de CDKL5 et ont produit des outils de laboratoire (anticorps) nous permettant de voir quand et où CDKL5 est actif dans le cerveau. Les scientifiques ont également déterminé que CDKL5 contrôlait un certain nombre de protéines associées au squelette neuronal (le cytosquelette) et qu’il régulerait probablement ce processus en régulant la présence au niveau de la membrane de différentes protéines, notamment des récepteurs. De ce fait, en l’absence de CDKL5, la formation de synapses (connexions neuronales) restera à des stades plus immatures et la présence de récepteurs ressemblera également à un état cérébral plus immature, conduisant à une hyperexcitabilité neuronale.

Ces résultats ont deux implications importantes pour les thérapies.

La première est que, avec CDKL5 contrôlant un si grand nombre de processus, il sera difficile de « le contourner » ou d’obtenir un bénéfice pleinement compensatoire avec des traitements qui ciblent d’autres voies. Nous devrions essayer de remplacer la protéine ou le gène pour parvenir au rétablissement complet. La bonne nouvelle est que ces traitements sont tous en développement.

Et la deuxième implication importante est que nous n’avons constaté aucune modification importante du câblage neuronal ou de l’anatomie du cerveau, et nous n’avons certainement pas observé de perte neuronale ni de signe de neurodégénérescence. Il semblerait donc que CDKL5 soit constamment nécessaire au processus très dynamique de la plasticité et de la formation synaptiques. Cela signifie que le retour de l’expression de CDKL5 apportera vraisemblablement un bénéfice même dans les cerveaux les plus matures, tandis que dans les maladies qui affectent la migration neuronale ou qui entraînent la mort neuronale, vous ne disposez que d’une fenêtre temporelle étroite pour remplacer la protéine et constater une amélioration. Sur la base de la biologie que nous connaissons, je pense que le CDD sera une bonne maladie pour la thérapie génique ou la thérapie de substitution enzymatique, même chez les patients adultes.

  1. DE ZÉRO À QUATRE ESSAIS CLINIQUES ET UN PLAN D’ACTION EN CROISSANCE

Un autre domaine qui a radicalement changé depuis 2015 est l’intérêt des entreprises pour le développement de traitements pour le CDD. Marinus a été le premier à prendre la tête du groupe. Au cours du forum, il a annoncé être sur le point de clore son recrutement cible pour l’essai en cours de phase 3 sur CDD, qui porte sur 100 patients, les résultats de l’étude seront publiés au 3eme trimestre 2020.

Pensez-y… Il y a quelques temps encore, nous pensions qu’il n’y avait que 200 patients dans le monde, maintenant, on peut mener des essais sur 100 patients parallèlement à d’autres essais…

L’essai Marinus n’est pas le seul essai en cours, trois autres essais cliniques supplémentaires sur le CDD sont en cours, tous en phase 2 (pilote). PTC Therapeutics a récemment terminé un essai avec l’Ataluren pour les patients CDD présentant des mutations de type non-sens et analyse les données. Ovid et Takeda ont un essai clinique en cours dans lequel environ 15 patients atteints de CDD ont été recrutés pour le traitement avec leur médicament TAK-935. Et une étude initiée par 10 chercheurs sur le Fenfluramine, développé par Zogenix, commence à New York. Au cours du forum, Zogenix a reçu le prix d’excellence du forum CDKL5 pour « L’entreprise qui fait toute la différence » pour leur dernière étude clinique sur le CDD.

Nous sommes donc passés d’une maladie que l’on croyait extrêmement rare et que les organismes de réglementation n’avaient pas reconnue comme une maladie à part entière (car même la communauté médicale l’a confondue avec le syndrome de Rett) à avoir une maladie distincte et indépendante, reconnue par la FDA et avec quatre essais cliniques portés par cinq sociétés pharmaceutiques.

Et ces cinq entreprises ne sont pas seules. De nombreuses entreprises présentes dans la salle, telles que Amicus et Ultragenyx, développent actuellement un traitement permettant de réintroduire le gène CDKL5 dans le cerveau. Nous avons pu voir plusieurs traitements potentiels présentés au cours du forum:

  • Une collaboration entre le Trinity College de Dublin et l’Insubria University a montré qu’un médicament agissant sur le squelette neuronal (qui ne fonctionne pas bien en l’absence de CDKL5) peut corriger les problèmes de mémoire des souris atteintes de CDD.
  • Un groupe de l’Université de Pennsylvanie a montré qu’un autre médicament, qui agit uniquement sur les récepteurs neuronaux immatures qui restent trop longtemps présents dans les cerveaux atteints de CDD, corrige également certains problèmes neurologiques chez les souris atteintes de CDD.
  • Le même groupe a également montré que le cannabidiol (CBD) répond à certains des problèmes neurologiques chez les souris atteintes de CDD, corroborant les données de GW Pharma selon lesquelles l’Epidiolex pourrait également être efficace dans cette maladie.
  • Même la société Takeda a présenté un deuxième médicament qu’elle développerait (et non celui déjà en cours d’essais avec CDD) et qui peut également corriger certains problèmes neurologiques chez les souris atteintes de CDD en agissant sur une autre voie de signalisation. Ils ont même obtenu la reconnaissance de la FDA pour leur médicament plus tôt cette année.

Au total, quatre essais sur des souris ont montré qu’il existe de nombreux autres traitements qui pourraient passer à des essais cliniques et aider à réduire non seulement l’épilepsie, mais également d’autres problèmes neurologiques associés au CDD. Quelques traitements supplémentaires ont été présentés, mais je les détaillerai dans la section suivante.

Ce qui est important à savoir, c’est que toutes ces découvertes prometteuses ont été possibles grâce à la nouvelle compréhension que nous avons de la manière dont la protéine CDKL5 fonctionne dans la cellule dans des situations normales, de ce qui se passe lorsqu’il manque et de la manière dont le CDD se présente chez la souris avec le trouble CDKL5 – car il est un peu différent de celui des humains. Tous les investissements dans la recherche de plusieurs associations de parents et de la Loulou Foundation ont rendu ce travail possible, et plus récemment, les laboratoires ont commencé à réussir à obtenir un financement R01 du NIH. C’est l’un des domaines dans lequel la communauté des patients peut faire une grande différence en soutenant la recherche et la création de modèles animaux portant la mutation, qui permettront ensuite à ces groupes d’être autonomes pour obtenir des subventions publiques très compétitives. Supprimez les risques le plus tôt possible afin qu’un domaine de recherche puisse ensuite prendre son envol.

  1. DES SYMPTÔMES AUX TRAITEMENTS

Tous les traitements que j’ai énumérés ci-dessus qui sont en expériences sur la souris, ainsi que les médicaments en cours d’essais cliniques (à l’exception de l’Ataluren), aident le cerveau mais ne corrigent pas la mutation du gène CDKL5 ni le manque de protéine CDKL5 dans le cerveau. Ils aident le cerveau à mieux fonctionner avec CDKL5.


J’ai une diapositive que j’utilise lors de conférences de patients pour expliquer les différents types de thérapies qui pourraient être développées pour le CDD. Cette diapositive est parfaite pour expliquer cela. Essentiellement, nous savons que, dans le cas de CDD, le cerveau ne fonctionne pas bien, car il ne possède pas de protéine CDKL5, car le gène CDKL5 est muté. Et sachant cela, nous pouvons penser à un traitement qui pourrait agir à différents niveaux. Nous pouvons penser à des traitements pour aider le cerveau à mieux fonctionner malgré l’absence de la protéine CDKL5. Ou nous pourrions aussi remettre la protéine. Ou nous pourrions ajouter une copie du gène. Nous pourrions aussi adopter des approches plus difficiles et tenter de corriger la copie mutée, ou peut-être réactiver la deuxième copie du gène CDKL5 que toutes les femmes ont dans leur deuxième chromosome X mais cela n’est pas utilisé.

Dans les sections précédentes, j’ai décrit tous les progrès accomplis dans la mise au point de meilleurs traitements capables de rendre le cerveau plus fonctionnel malgré le trouble CDKL5, mais nous avons assisté à une explosion de la science dans les approches suivantes: corriger la cause de la maladie.

Pendant le Forum CDKL5, Il y a une session avec une équipe de choc : Kyle Fink de UC Davis, James Wilson de l’Université de Philadelphie et David Liu du Broad Institute. Un par un, ils nous ont montré trois façons de faire en sorte que les neurones produisent une protéine CDKL5 fonctionnelle, et c’était comme voir une conférence du futur, quand nous pourrons corriger les mutations génétiques d’une manière que nous commençons à peine à voir.

Tout d’abord, Jim Wilson a présenté les données d’un programme de thérapie génique qu’il dirige à Penn, où il a développé un virus contenant le gène CDKL5 entier au lieu de de l’ADN. Lorsqu’il injecte ensuite ce virus dans le cerveau de souris atteintes de CDD, il peut voir que la protéine CDKL5 est en cours de production et que cette thérapie génique corrige certains des problèmes neurologiques chez les souris atteintes de CDD. Jim a expliqué qu’il y avait encore des étapes à suivre avant de commencer les essais cliniques, comme savoir quelle quantité de protéine CDKL5 est nécessaire, dans quelles cellules et de savoir si l’approche était assez sûre avant de pouvoir être admise en clinique. Mais, à mon avis, il semblerait que nous ne parlions que de quelques années avant que la thérapie génique CDKL5 soit prête pour les essais, et d’un point de vue de la recherche médicale c’est pratiquement à nos portes.

Il est important de savoir que deux sociétés, Amicus et Ultragenyx, travaillent très fortement au développement de thérapies géniques pour le CDD (bien qu’elles n’aient pas présenté de données au forum) et qu’Ultragenyx a reçu le prix d’excellence du Forum CDKL5 pour « L’entreprise qui fait toute la différence » pour leur programme de thérapie génique. Avec autant d’options en cours, j’espère qu’un ou plusieurs de ces programmes aboutiront à des essais cliniques.

Ensuite, Kyle Fink nous a montré certaines données d’un projet qu’il mène pour récupérer la deuxième copie du gène CDKL5 que possèdent toutes les femmes. Comme les cellules femelles possèdent deux chromosomes X (contrairement aux hommes, ils ont les chromosomes XY), les cellules femelles inactivent un chromosome X, de sorte qu’elles ne produisent pas deux fois plus de protéines que les hommes. Donc, toutes les cellules inactivent de manière aléatoire le chromosome X dans chacune des cellules. Ce qui arrive quand l’un de ces chromosomes porte une mutation du gène CDKL5, c’est que la moitié des cellules ira bien (elles ont inactivé le « mauvais » chromosome!), mais que l’autre moitié a une déficience en CDKL5 car elles ont inactivé le « chromosome sain » et se retrouvent avec une copie du gène CDKL5 muté sur le chromosome actif. Le laboratoire Fink est en train de développer des outils basés sur le célèbre CRISPR pour rechercher le gène CDKL5 inactif dans le chromosome X inactif et le « libérer », sans déranger aucun des autres gènes du chromosome. Ceci est très cool, et semblait être impossible à faire jusqu’à récemment… Cependant, ils le font actuellement dans des cellules en culture (pas encore chez les souris atteintes de CDD) et le résultat est que toutes les cellules liront les deux copies de CDKL5, une bonne et une qui ne fonctionne pas, ce qui est parfait car cela signifie qu’ils auront tous exactement ce dont ils ont besoin: un exemplaire qui fonctionne. La prochaine étape consiste à développer une bonne technique pour utiliser ces outils de type CRISPR dans le cerveau (via l’utilisation de virus) et les tester chez la souris.

Enfin, David Liu a présenté ce que nous pourrions appeler la prochaine frontière de l’édition du génome : Prime Editing. L’édition de gène est le moment où vous pouvez réparer le gène muté. Ce n’est pas l’ajout d’un nouveau gène dans un virus (génothérapie), ni l’activation de l’autre copie du gène CDKL5 dans le chromosome inactif… Mais bien de corriger le gène défaillant.

Cette approche a récemment été publiée dans Nature et a attiré une attention massive des médias à travers le monde. Ce que le laboratoire Liu peut faire avec cette approche et ses variations est de corriger les mutations qui jusqu’à présent semblaient impossibles à corriger: celles où votre enfant a une ou deux lettres supplémentaires dans son ADN, ou il manque une ou deux lettres dans le gène (celles-ci sont appelées frame-shift mutations). Alors que nous savions que CRISPR peut remplacer une lettre, il ne pourrait pas être utilisé pour insérer ou supprimer une lettre. Maintenant, David Liu peut le faire, et il nous a dit qu’ils commençaient à l’appliquer à certaines mutations du gène CDKL5. Tout comme avec l’approche Fink, la prochaine étape, après avoir réussi à fixer le gène dans des cellules en culture, consiste à développer une bonne technique pour intégrer les principaux outils d’édition dans le cerveau (probablement aussi via un virus) et les tester chez la souris.

Étant donné qu’elles sont plus immatures, il faudra probablement plusieurs années avant que ces deux dernières approches puissent être essayées au cours d’essais cliniques. Mais savoir qu’il est biologiquement possible de faire ces choses et qu’ils l’appliquent au CDD est déjà incroyable et extrêmement encourageant.

Et puis il y a un homme qui a défié tous ces délais, et lui aussi a fait une présentation au Forum et nous a invités à réfléchir à cela différemment. C’était Tim Yu, du Boston Children’s Hospital and Harvard Medical School. Dans le monde des maladies rares, nous connaissons tous Mila, la fille atteinte de la maladie de Batten qui a pu avoir un médicament personnalisé pour elle en un temps record pour tenter d’enrayer la progression de sa terrible maladie. Le médicament n’est pas un type de médicament traditionnel, il ressemble plus à un petit fragment d’ADN (appelé oligonucléotide) et porte le nom de Milasen. Et le scientifique qui l’a développée et qui a pu traiter Mila en à peine 12 mois après le diagnostic était Tim Yu. Tout comme David Liu avec son Prime Editing, cela a également fait le tour des médias. Tim nous a appris que tous ces types de mutations ne peuvent pas être ciblés par ces fragments d’ADN personnalisés. Mais dans les cas où la mutation serait candidate, son laboratoire poursuit les étapes traditionnelles du développement d’un médicament pour une maladie à la fois et explique comment le développer pour un enfant à la fois. C’est une révolution complète et nous avons la chance de vivre cette époque où toutes ces découvertes changent notre façon de faire des médicaments.

Je sais que beaucoup de patients et de parents se perdent avec autant d’approches génétiques et lesquelles aideraient tous les patients par rapport à celles qui sont spécifiques à un patient. J’ai donc créé une zone de texte distincte pour traiter cette question du CDD.

En bref: nous sommes passés de dire « comment faire en sorte que l’une des nombreuses sociétés de traitement de l’épilepsie teste leurs médicaments dans le CDD » à dire « comment pouvons-nous avoir une enzyme de remplacement ET faire de la thérapie génique ET réactiver le chromosome X ET faire de l’édition génétique, tous développés pour le CDD» . Tout ça en moins de 5 ans.

Assez incroyable.

  1. DES ETUDES PRÉCLINIQUE AUX ETUDES CLINIQUE

L’explosion de la recherche sur le CDD et la croissance du nombre de traitements ont clairement pour conséquence que nous nous sommes concentrés sur le travail préclinique (compréhension de la biologie de CDKL5, développement de modèles animaux) au lieu de devoir rapidement commencer à travailler dur pour obtenir des résultats cliniques. Cela signifie qu’il faut se préparer pour les essais cliniques.

À la Loulou Foundation, nous avons été occupés à demander la reconnaissance de la maladie dans différentes classifications médicales, à fournir aux entreprises des informations tout au long du processus de réglementation, à générer un modèle conceptuel de la maladie (nécessaire pour les essais), à mener des études sur l’évaluation des résultats cliniques ( c’est ce que vous mesurez dans les essais cliniques), discuter avec les sociétés pharmaceutiques de la possibilité de travailler tous ensemble pour résoudre les problèmes liés aux essais cliniques, par opposition à la compétition, organiser des réunions avec la communauté des patients pour comprendre ce qu’ils valorisent le plus dans les traitements, et nous avons même organisé une réunion avec la FDA avec l’IFCR (voir la section suivante).

Lors du forum, nous avons organisé 8 sessions séparées pour que des groupes restreints de scientifiques, de cliniciens et de patients passent en revue 8 thèmes de ce que nous appelons « la boîte à outils translationnelle », chacun se concentrant sur un sujet unique qui, ensemble, nous a permis de voir si nous avons tout ce dont nous avons besoin pour prendre un médicament, de la compréhension de ce qui se passe dans la cellule à la fin des essais cliniques. Nous avons beaucoup accompli dans toutes ces étapes, mais il reste encore beaucoup de travail à faire. Ces séances de discussion nous ont permis de cerner les besoins et de concentrer nos efforts de l’année jusqu’au prochain Forum.

La concentration et le nombre d’efforts consacrés à l’espace clinique dans le cadre du CDD reflètent la maturité du domaine. Nous avons grandi très vite, en un temps record. 

  1. LA VOIX DU PATIENT EST ENTENDUE

Dernier point, mais non des moindres, si nous voulons parler de croissance, je dois saluer le développement de la communauté de patients CDD. Nous sommes passés de quelques familles initiales, organisées aux États-Unis, au Royaume-Uni et en Italie, à une alliance internationale CDKL5, à environ 18 organisations nationales de patients et à une diffusion mondiale comprenant des pays comme le Brésil, l’Asie du Sud, le Japon et plus récemment la Chine.

L’Alliance a organisé une réunion au mois de juin, organisée par CDKL5 UK. J’ai vu de nombreuses communautés de patients et celle-ci est exceptionnelle dans la mesure où elle fonctionne bien et fonctionne ensemble.

Au cours du Forum CDKL5 de 2019, les membres de l’Alliance ont coprésidé chacune des huit séances parallèles en travaillant de concert avec un clinicien, des professionnels de l’industrie ou des scientifiques. C’est quelque chose que je n’avais jamais vu dans le domaine de recherche, un congrès où la communauté des patients est intégrée à toutes les discussions, des cellules aux animaux en passant par les biomarqueurs, les essais et les partenariats. Je ne doute pas que la force de cette communauté de patients constitue l’une des armes secrètes de la communauté CDKL5.

Et cette force était particulièrement évidente le 1er novembre, lorsque la communauté des patients américains a rencontré la FDA et a organisé une réunion externe sur la découverte de médicaments axés sur le patient (Patient-Focused Drug Discovery : PFDD) organisée conjointement par l’association CDKL5 américaine (IFCR) et nous, la Loulou Foundation. Ce sont des réunions au cours desquelles la communauté des patients rencontre la FDA pour discuter d’une maladie et où les patients parlent pendant que les régulateurs écoutent. Ce fut une étape majeure pour tout le secteur, et je vous encourage à regarder la vidéo et à voir les 10 parents de patients (et grands-parents!) Et les discussions qui se déroulent dans la salle, pendant que la communauté des soignants explique aux régulateurs comment vivre avec le CDD, son impact sur toute la famille et des traitements auxquels ils attachent le plus d’importance.

Je tiens aussi à souligner ici que parmi toutes les maladies connues dans le monde (et il y a plus de 7 000 maladies rares et non rares) nous avons été les 32eme à participer à une réunion sur les PFDD axée sur les maladies, organisée par la FDA. Et cela reflète à la fois les efforts grandissants de l’industrie pour développer des traitements du CDD et la force de la communauté des patients CDD.

À la naissance de la Loulou Foundation, les parents de Loulou se sont fixé pour objectif de trouver un traitement d’ici 2020 et une cure d’ici 2025. Nous savons maintenant qu’à la fin de 2020, Marinus aura terminé ses essais, nous aurons eu au moins 4 essais clinique et collectivement, ils auront traité au moins 150 enfants atteints de CDD qui pourront bénéficier de ces traitements. Et personnellement, je pense qu’en 2025, nous aurons de nombreux traitements (thérapies géniques et analogues) dans le cadre d’essais cliniques avancés, voire même approuvés.

Si vous pouvez l’imaginer, vous pouvez y arriver.

J’espère que vous avez apprécié ce résumé! laissez-moi savoir vos pensées dans les commentaires. Voici mon article sur la réunion du Forum 2018.

Ana Mingorance, PhD

Déni de responsabilité: Ce sont mes propres impressions des présentations qui m’ont le plus intéressé en tant que scientifique et défenseur des droits des patients, et non un texte officiel du Forum rédigé par la Loulou Foundation. J’écris ce texte avec les parents d’enfant ayant à l’esprit le CDD, alors excusez également mon manque de précision technique dans certaines parties 😉

CDKL5 Alliance Francophone